Cereb Cortex︱刘涛团队揭示高龄老人白质结构加速退化模式

撰文︱赵海潮

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

老化对人类大脑结构与认知功能有显著负面效应。近年来，全生命周期研究已发现白质结构在老年阶段经历一段复杂退变过程：成年中期保持相对稳定并随后加速下降[1]。然而，以往研究大多聚焦在80岁以下年轻老年群体的灰质结构与功能退变模式，而少部分关注高龄老人成功老化的研究提出高龄老人成功认知老化的关键在于皮层结构与功能的缓慢退化[2-4]。然而，高龄老年人的白质结构的“成功老化”（successful aging）的模式目前尚不明确，这对理解如何成功老化以及探索与衰老相关的脑疾病，具有重要的参考价值。

近日，北京航空航天大学生物与医学工程学院、北京生物医学工程高精尖创新中心刘涛教授团队在Cerebral Cortex上发表了题为“An accelerated degeneration of white matter microstructure and networks in the nondemented old–old”的研究论文。研究者基于悉尼记忆与老化纵向研究数据集（Sydney Memory and Ageing Study）的419例老年的弥散磁共振影像数据，利用创新数据框架的方向场分析[5-7]量化了白质纤维方向形态以及结构网络拓扑属性，验证了高龄老人具有不同于年轻老人的白质结构加速老化模式，揭示了白质结构加速退变是其认知下降的主要因素之一，对促进理解高龄认知老化的潜在神经机制具有重要意义。

一．高龄老人白质微观结构方向形态与完整性的加速退化

作者首先通过方向场分析模型重构张量场并计算得到体素水平指标，然后基于纤维束的空间统计分析构建组水平骨架，并进行体素水平统计。最后，作者通过感兴趣纤维束分析计算得到各个纤维束平均特征值，比较分析了年轻组（young-old）与高龄组（old-old）之间的差异。此外，作者对全体样本及各个年龄组的微观结构指标的年龄效应进行了简单线性回归分析，计算各个指标随年龄增长的退化率并进行了归一化处理，最后使用了置换检验来比较年轻组与高龄组在白质微观结构属性退化速率方面的差异。结果发现高龄组在大钳、小钳及胼胝体等白质纤维束的完整性与方向形态属性方面均表现出明显的增龄性退化。其中，高龄组老人在小钳纤维束的微观结构完整性与方向形态方面相比年轻组显示出加速老化的趋势（图1）。

图1 高龄老人白质微观结构完整性与方向形态的加速退化

（图源：Zhao H, et al., Cereb Cortex, 2022）

二．高龄老人白质结构网络拓扑属性的加速退化

研究者通过确定性概率纤维追踪，结合脑连接组图谱构建了白质纤维连接矩阵；并系统性地探索了白质结构网络在全脑、子网络以及节点水平的拓扑属性。此外，为了量化子网络之间的模块连接，根据已有先验模板与前人研究结果，作者定义并提取了5个大脑模块：感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VN）、突显网络（SAN）、执行控制网络（ECN）以及默认网络（DMN）。基于网络模块结构，作者将模块内连接定义为单个模块内存在的纤维连边总数，模块内连接强度为单个模块内连接所有纤维连接的平均连接强度。模块间连接为任意两个模块之间存在的纤维连边数量，模块间连接强度为任意两个模块之间存在的纤维连边的平均强度。最后，作者比较分析了年轻组与高龄组在这些拓扑属性方面的组间差异。此外，作者对全体样本及各个年龄组的拓扑指标的年龄效应进行了简单线性回归分析，计算了这些指标的年改变率并进行了归一化处理，然后使用了置换检验来比较年轻组与高龄组在网络拓扑属性退化速率方面的差异。结果发现高龄老人在白质结构网络的连接强度方面显著降低。在全脑拓扑属性方面，非痴呆高龄老人全脑信息交流能力显著下降，表现为标准化特征路径长度显著增加。模块化连接分析表明，高龄老人在SMN、VN与ECN的模块内连接强度显著降低，在SMN-ECN、SMN-DMN、VN-ECN、VN-DMN、SAN-ECN、SAN-DMN与ECN-DMN的模块间连接强度显著降低。在边的连接强度方面，高龄老人在SMN网络内右侧辅助运动区与左侧嗅觉皮层间的连接强度显著下降（图2）。同时，年轻老人在白质结构网络的所有拓扑指标中均仅显示出相对稳定的增龄化下降趋势，而高龄老人在SMN、VN与DMN的模块内连接强度方面，以及在SMN-SAN、VN-ECN、VN-DMN、SAN-ECN、SAN-DMN以及ECN-DMN的模块间连接强度方面显示出显著地增龄性加速下降（图3）。

图2 高龄老年组在结构网络拓扑属性方面的退化。

（图源：Zhao H, et al., Cereb Cortex, 2022）

图3 高龄老年组在模块连通性方面的加速退化

（图源：Zhao H, et al., Cereb Cortex, 2022）

三．白质连通性、年龄和总体认知水平之间的潜在联系

作者首先使用Pearson相关分析分别调查了所有非痴呆老人及两个年龄组的微观结构接通性及结构网络联通性与总体认知水平之间的潜在联系。然后，使用中介分析评估了微观结构接通性与结构网络联通性是否以及如何调节年龄对总体认知水平的影响，评估了这些变量之间的直接和间接效应。此外，作者通过对各个白质束或结构网络的连接强度进行加权求和，以得到一个表征白质微观结构总体连通性与结构网络总体连通性的指标。具体公示如下：（1）微观结构连通性: SF_i = 1/N * ∑_j∈G (F_ij * β_j)；（2） 结构网络连通性: SSC_i = 1/N * ∑_j∈G (S_ij * β_j)。其中SF_i, SSC_i分别指代被试i全脑微观连通性与全脑网络连通性；F_ij, S_ij分别指代被试i在白质纤维束j的平均FA值，与被试i在结构网络模块j内/间所有连接的平均连接强度;而β_j指代以上线性回归分析得到的白质纤维束j或结构网络模块j度的标准化回归系数（图4）。

最后，作者利用线性核函数LIBSVM的epsilon-SVR构建白质结构连通性预测认知纵向下降的支持向量机模型，并利用10折交叉验证框架评估模型训练特征的有效性。结果发现，总体认知水平与白质微观结构连通性及结构网络连通性在非痴呆老人、年轻组及高龄组中均存在显著强相关。但是，白质连通性显著地调节了年龄对高龄组总体认知的影响，这种效应在年轻组中不显著。同时，基于白质结构连通性的机器学习模型显示出对个体认知发展具有良好的预测效果（图4）。

图4 总体认知水平、白质结构连通性与年龄的中介模型

（图源：Zhao H, et al., Cereb Cortex, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究详细描绘了老年期老化进程中的白质连通性改变模式，包括老年早期白质连通性的相对稳定及高龄期白质损伤的加速恶化。白质结构连通性调节了年龄对总体认知的影响，并且对非痴呆老年人的纵向认知具有相对显著的预测作用。这些发现提示白质连通性的退化是人类认知衰老的神经基础，并阐明了基于白质连通性预测认知老化的新型影像标记物。值得指出的是当前研究还有一些不足，比如，研究没有考虑到白质高信号对高龄老人认知状态和白质微观结构与脑网络的影响；且结构网络是基于先验模块提取模块结构，并不能真实反映高龄白质结构网络组织情况，这需要未来研究采用模块提取算法考察高龄白质结构组织退化模式。
原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhac372

北京航空航天大学生物与医学工程学院赵海潮博士为该论文第一作者，北京航空航天大学生物与医学工程学院刘涛教授与计算机学院程健研究员为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金（61971017,81871434）、北京市自然科学基金重大专项课题（Z200016）等多个项目资助。

往期文章精选优质科研培训课程推荐【1】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（10月29-30日 腾讯在线会议）【2】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（2022年10月15-16日 腾讯会议）会议/论坛预告&回顾欢迎加入“逻辑神经科学”【1】“ 逻辑神经科学 ”诚聘编辑/运营岗位 ( 在线办公)【2】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)

参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Fjell AM, Grydeland H,Wang Y, Amlien IK, Bartres-Faz D, Brandmaier AM, Düzel S, Elman J, Franz CE, Håberg AK, et al. The genetic organization of longitudinal subcortical volumetric change is stable throughout the lifespan. elife. 2021:10:e66466.

[2] Yang Z, Wen W, Jiang J, Crawford JD, Reppermund S, Levitan C, Slavin MJ, Kochan NA, Richmond RL, Brodaty H, et al. Ageassociated differences on structural brain MRI in nondemented individuals from 71 to 103 years. Neurobiol Aging. 2016:40: 86–97.

[3] Tang H, Liu T, Liu H, Jiang J, Cheng J, Niu H, Li S, Brodaty H, Sachdev P, Wen W. A slower rate of sulcal widening in the brains of the nondemented oldest old. NeuroImage. 2021:229:117740.

[4] Bennett IJ, Greenia DE, Maillard P, Sajjadi SA, DeCarli C, Corrada MM, Kawas CH. Age-related white matter integrity differences in oldest-old without dementia. Neurobiol Aging. 2017:56:108–114.

[5] Cheng J, Basser PJ. Director field analysis (DFA): exploring local white matter geometric structure in diffusion MRI. Med Image Anal. 2018:43:112–128.

[6] Zhao H, Cheng J, Jiang J, Zuo L, Zhu W, Wen W, Sachdev P, Wang Y, Liu T, Li Z. Geometric microstructural damage of white matter with functional compensation in post-stroke. Neuropsychologia. 2021:160:107980.

[7] Zhao H, Cheng J, Liu T, Jiang J, Koch F, Sachdev PS, Basser PJ, Wen W, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging I. Orientational changes of white matter fibers in Alzheimer’s disease and amnestic mild cognitive impairment. Hum Brain Mapp. 2021:42(16):5397–5408.

本文完